Un nuevo estudio explica la alta resistencia de Mycobacterium Tuberculosis a los fármacos y a la inmunidad

Un consorcio de investigadores de Rusia, Bielorrusia, Japón, Alemania y Francia, dirigidos por un científico de Skoltech, ha descubierto el modo en que Mycobacterium tuberculosis sobrevive en condiciones de falta de hierro utilizando la rubredoxina B, una proteína de la familia de las rubredoxinas que desempeña un importante papel en la adaptación a las condiciones ambientales cambiantes. El nuevo estudio forma parte de una iniciativa para estudiar el papel de las enzimas de M. tuberculosis en el desarrollo de la resistencia al sistema inmunitario humano y a la medicación. El trabajo se ha publicado en la revista Bioorganic Chemistry.

Según la Organización Mundial de la Salud, cada año 10 millones de personas enferman de tuberculosis y cerca de 1,5 millones mueren a causa de ella, lo que la convierte en la principal causa de muerte infecciosa del mundo. La bacteria que causa la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, es famosa por su capacidad de sobrevivir dentro de los macrófagos, células del sistema inmunitario que destruyen las bacterias dañinas. La continua propagación de la resistencia de M. tuberculosis a los fármacos más utilizados en las últimas décadas se ha convertido en un importante problema clínico. En este sentido, la identificación de nuevas dianas moleculares de los fármacos y el desciframiento de los mecanismos moleculares de la resistencia a los fármacos son de vital importancia.

Natallia Strushkevich, profesora adjunta del Centro de Ciencia e Ingeniería Computacional e Intensiva de Datos (CDISE) de Skoltech, y sus colegas estudiaron la estructura cristalina y la función de la rubredoxina B (RubB), una metaloproteína que garantiza el correcto funcionamiento de las proteínas del citocromo P450 (CYP), esenciales para la supervivencia y la patogenicidad de las bacterias. El equipo plantea la hipótesis de que M. tuberculosis cambió a la RubB, más eficiente en el uso del hierro, para sobrevivir a la falta de hierro cuando se forman los granulomas (que son intentos fallidos de defensa contra la tuberculosis por parte del sistema inmunitario).

“Durante la coevolución a largo plazo con los mamíferos, M. tuberculosis desarrolló una variedad de estrategias para subvertir o evadir la respuesta inmune innata del huésped, desde el reconocimiento de la bacteria y las defensas fagosomales dentro de los macrófagos infectados, hasta las respuestas inmunes adaptativas por parte de las células presentadoras de antígenos.

“La asimilación, el almacenamiento y la utilización del hierro son esenciales para la patogénesis de M. tuberculosis y también están implicados en la aparición de cepas multirresistentes y extensamente resistentes. El hemo es la fuente de hierro preferida por M. tuberculosis y sirve de cofactor para varias enzimas metabólicas. Sobre la base de nuestro hallazgo, vinculamos la rubredoxina B a las monooxigenasas del hemo, importantes para el metabolismo de los oxisteroles inmunitarios del huésped y los fármacos antituberculosos. Nuestros hallazgos indican que M. tuberculosis tiene su propio sistema de transformación de xenobióticos que se asemeja al sistema humano de metabolización de fármacos”, explica Natallia Strushkevich.

Según Natallia: Hay una gran demanda de nuevas dianas para el diseño de fármacos y las enzimas del citocromo P450 han surgido como nuevas dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos contra la tuberculosis. Los enfoques clásicos para bloquear estas enzimas no son sencillos. El hallazgo de la pareja redox alternativa, como la RubB, permite comprender mejor su función en diferentes microambientes del huésped. Este conocimiento podría aprovecharse para identificar nuevas formas de bloquear su función en M. tuberculosis.

Investigaciones anteriores del consorcio demostraron que uno de los CYP habilitados por RubB puede actuar contra SQ109, un prometedor candidato a fármaco contra la tuberculosis multirresistente. Otro estudio se centró en el modo en que Mycobacterium tuberculosis se protege interceptando las moléculas de señalización inmunitaria humana, un obstáculo que limita el descubrimiento de fármacos.

Otras organizaciones que participan en esta investigación son la Universidad de Tokio, el Instituto de Química Bioorgánica de la Academia Nacional de Ciencias de Bielorrusia, el Centro de Investigación de Mecanismos Moleculares del Envejecimiento y Enfermedades Relacionadas con la Edad del Instituto de Física y Tecnología de Moscú, el Instituto de Química Biomédica, la Universidad Nacional Rusa de Investigación Médica Pirogov, el Instituto de Procesamiento de la Información Biológica (IBI-7: Bioquímica Estructural) y JuStruct: Jülich Center for Structural Biology, Forschungszentrum Jülich GmbH; y ESRF The European Synchrotron Radiation Facility.

Fuente: https://www.scoop.co.nz/ | Skoltech