Resistencia a la bedaquilina en pacientes tratados por tuberculosis resistente a la rifampicina: un estudio transversal y longitudinal
Antecedentes
La bedaquilina mejora los resultados de los pacientes con tuberculosis resistente a la rifampicina y multirresistente (MDR); sin embargo, la resistencia emergente amenaza este éxito. Hicimos un análisis transversal y longitudinal que evaluó la epidemiología, la base genética y los resultados del tratamiento asociados con la resistencia a la bedaquilina, utilizando datos de Sudáfrica (2015-19).
Métodos
Los pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos que iniciaron un tratamiento basado en la bedaquilina tenían muestras de vigilancia presentadas al inicio, al mes 2 y al mes 6, junto con información demográfica. Se determinó la resistencia fenotípica de los aislados con cultivo positivo al inicio y al final del tratamiento. Los pacientes elegibles eran mayores de 12 años con una muestra de cultivo positiva en la línea de base o, si la muestra no era válida o era negativa, una muestra dentro de los 30 días siguientes a la muestra de línea de base enviada para las pruebas de susceptibilidad a la bedaquilina. Para el estudio longitudinal, la primera muestra de vigilancia debía ser fenotípicamente susceptible a la bedaquilina para su inclusión. Se realizó la secuenciación del genoma completo en los aislados resistentes a la bedaquilina y en un subconjunto de aislados susceptibles a la bedaquilina. Se cotejaron las bases de datos del laboratorio de referencia para la tuberculosis del Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles y las bases de datos nacionales de vigilancia de la tuberculosis con el Registro Electrónico de Tuberculosis Resistente a los Medicamentos. Se evaluó la prevalencia de la resistencia en la línea de base, las mutaciones, la transmisión, la incidencia de la resistencia acumulada y las odds ratios (OR) que asocian los factores de riesgo de resistencia con los resultados de los pacientes.
Hallazgos
Entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de julio de 2019, 8041 pacientes tenían muestras de vigilancia enviadas, de los cuales 2023 se incluyeron en el análisis transversal y 695 en el análisis longitudinal. La prevalencia de resistencia a la bedaquilina al inicio del estudio fue del 3-8% (76 de 2023 pacientes; IC del 95%: 2-9-4-6), y se asoció con la exposición previa a la bedaquilina o la clofazimina (OR 7-1, IC del 95%: 2-3-21-9) y con la tuberculosis resistente a la rifampicina o MDR con resistencia adicional a las fluoroquinolonas o a los fármacos inyectables (tuberculosis pre-extensivamente resistente [XDR]: 4-2, 1-7-10-5) o a ambos (tuberculosis XDR: 4-8, 2-0-11-7). Las mutaciones Rv0678 fueron la única base genética de la resistencia fenotípica. La resistencia inicial pudo atribuirse a la exposición previa a bedaquilina o clofazimina en cuatro (5-3%) de los 76 pacientes y a la transmisión primaria en seis (7-9%). Las probabilidades de éxito del tratamiento fueron menores en los pacientes con resistencia inicial a la bedaquilina (0-5, 0-3-1). La resistencia durante el tratamiento se desarrolló en 16 (2-3%) de los 695 pacientes, en una mediana de 90 días (IQR 62-195), y 12 de estos 16 tenían pre-XDR o XDR.
Interpretación
La resistencia a la bedaquilina se asoció con peores resultados del tratamiento. La evaluación rápida de la resistencia a la bedaquilina, especialmente cuando los pacientes han estado expuestos previamente a la bedaquilina o a la clofazimina, debe ser prioritaria al inicio del tratamiento o si los pacientes siguen dando positivo en el cultivo después de 2 meses de tratamiento. Es esencial prevenir la resistencia mediante el uso de nuevas terapias combinadas, la optimización del tratamiento actual y el apoyo a los pacientes.
Introducción
La bedaquilina, una nueva diarilquinolina, ha influido positivamente en los resultados de los pacientes con tuberculosis farmacorresistente, logrando una mediana de tiempo hasta la conversión del cultivo de 2 meses, el éxito en más del 70% de los casos y una reducción de tres veces en la razón de riesgo ajustada de mortalidad.1 2, 3 Un estudio en el que se sustituyeron los fármacos antituberculosos inyectables de segunda línea por la bedaquilina mostró una mejora de los resultados de los pacientes a los 12 meses con una conversión de cultivos sostenida.4 La OMS clasifica la bedaquilina como un agente del grupo A para la tuberculosis multirresistente (MDR), y se recomienda su uso tanto en el régimen de tratamiento totalmente oral más corto como en el régimen de tratamiento de la tuberculosis resistente a la rifampicina más largo.
Sudáfrica ha sido uno de los primeros países en aplicar la bedaquilina y, en marzo de 2020, representaba algo más de la mitad (50-7%) del uso mundial. La bedaquilina estaba disponible en Sudáfrica a través de un programa de acceso clínico desde diciembre de 2012,5 y en 2015 se introdujo para su uso en la atención rutinaria en los centros especializados de iniciación a la tuberculosis farmacorresistente siguiendo las indicaciones de calificación. Se introdujo una política que guiaba el uso de los nuevos fármacos y regímenes, lo que requería el establecimiento de un programa nacional de vigilancia para supervisar la aparición de la farmacorresistencia a la bedaquilina. Los datos generados por este programa constituyen la base de este artículo. Posteriormente, el tratamiento basado en la bedaquilina se descentralizó de los centros especializados en la iniciación de la tuberculosis farmacorresistente y, en 2018, Sudáfrica dio el audaz paso de introducir un régimen corto, sin inyecciones y totalmente oral, que incluía la bedaquilina como fármaco principal para la mayoría de los pacientes con tuberculosis farmacorresistente. Los otros fármacos del régimen eran linezolid (durante los dos primeros meses de tratamiento), isoniazida en dosis altas, levofloxacino, clofazimina, pirazinamida y etambutol. El detalle de los cambios se ha descrito previamente.6 La exposición al tratamiento con bedaquilina antes de 2015 fue posible a través de estudios de investigación que se remontan a 2007 o programáticamente a través del programa de acceso en 2012. La clofazimina se utilizó para el tratamiento de la tuberculosis extremadamente resistente (XDR) desde 2010 en Sudáfrica.
Fuente: The Lancet