Los mejores científicos desarrollan nuevos fármacos contra la tuberculosis

El catedrático Sir Bill Denny (en la foto) y el investigador principal Hamish Sutherland han formado parte de un equipo que ha conseguido llevar a ensayo clínico tres nuevos medicamentos contra la tuberculosis.


Un equipo de investigadores de la Universidad de Auckland está llevando a cabo ensayos clínicos con tres nuevos fármacos con el objetivo de acabar finalmente con la tuberculosis.

Es una pandemia mundial que ha matado a millones de personas, ha enfermado a muchas más y ha causado un daño económico considerable. De gran prevalencia, se propaga por el aire, a menudo dentro de los hogares o en ambientes interiores abarrotados.

No estamos hablando de Covid-19. Estamos hablando de la tuberculosis.

La tuberculosis, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, lleva miles de años infectando a las personas. Afortunadamente, los investigadores de la Universidad de Auckland están avanzando en la lucha contra una de las pandemias más antiguas y devastadoras del mundo.

En su larga colaboración con la Alianza Mundial contra la Tuberculosis, sin ánimo de lucro, el distinguido profesor Sir Bill Denny y el investigador principal Hamish Sutherland han formado parte de un equipo que ha logrado llevar a ensayo clínico tres nuevos medicamentos contra la tuberculosis, una hazaña asombrosa que podría mejorar y quizá salvar la vida de millones de personas.

La enfermedad infecciosa más mortífera del mundo. Aunque Covid-19 ha matado a más personas en los últimos años, la tuberculosis ha sido la enfermedad infecciosa más mortífera del mundo a largo plazo. En 2020, unos 10 millones de nuevos pacientes enfermaron de tuberculosis, mientras que 1,5 millones murieron, y las cifras han sido similares durante años.

Aunque Nueva Zelanda se considera un país de baja prevalencia, sigue viendo unos 300 casos al año. La mayoría de los pacientes proceden de países con mayor incidencia, pero los nacidos en Nueva Zelanda, al igual que los enfermos de tuberculosis en otros lugares, tienen más probabilidades de sufrir privaciones socioeconómicas. Aproximadamente la mitad de los pacientes nacidos en Nueva Zelanda en 2011-15 eran maoríes, lo que convierte a la tuberculosis en un problema de equidad.

Algunos países del Pacífico tienen altas tasas de TB, en particular Papúa Nueva Guinea, Kiribati y las Islas Marshall. Papúa Nueva Guinea, considerada por la Organización Mundial de la Salud como un país con una alta carga de TB, ha visto aumentar notablemente su tasa de incidencia en la última década.

Además, se cree que una de cada cuatro personas en el mundo está infectada sin mostrar síntomas. Mientras que algunas personas con tuberculosis latente nunca enferman, otras desarrollan la enfermedad activa años o décadas después.

La tuberculosis activa, si no se trata, mata a más de la mitad de los pacientes en cinco años. El tratamiento, sin embargo, no es fácil. El tratamiento de primera línea consiste en tomar varias pastillas al día durante al menos seis meses. Los efectos secundarios pueden ser graves y, dado que muchos pacientes de tuberculosis viven en lugares de difícil acceso a la asistencia sanitaria, a menudo les resulta difícil completar de forma constante su prolongado régimen de medicamentos.

Desgraciadamente, un tratamiento incompleto o que se interrumpe puede dar lugar a una tuberculosis multirresistente, o MDR-TB. El año pasado se produjeron casi 600.000 casos de TB-MDR en todo el mundo.

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente es aún más difícil, más largo y más caro que el de la tuberculosis “normal” sensible a los medicamentos. Puede implicar inyecciones diarias durante al menos seis meses, entre 12 y 24 píldoras al día durante un máximo de 24 meses, y dos infusiones intravenosas al día durante seis a 24 meses. En total, se pueden necesitar hasta 14.000 pastillas para tratar a un solo paciente con tuberculosis resistente a los medicamentos. Incluso con todo esto, la curación no está garantizada, con una tasa de éxito global de sólo el 59%. Aproximadamente una de cada tres muertes en el mundo debidas a la resistencia a los antimicrobianos se debe a la tuberculosis farmacorresistente.

Si el tratamiento de la TB-MDR fracasa, los pacientes pueden desarrollar una TB extremadamente resistente (XDR-TB), que es resistente a cuatro de los fármacos más utilizados. El tratamiento de la TB-XR es aún más difícil, más caro y más propenso al fracaso que el de la TB-MDR. Tanto la MDR-TB como la XDR-TB pueden transmitirse directamente a otras personas, por lo que son amenazas crecientes.

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Equipo de TB (de izquierda a derecha): Peter Choi-Leon Lu, Bill Denny, Anna Giddens, Ivo Dimitrov, Hamish Sutherland.


Un régimen mejor para combatir la tuberculosis resistente a los medicamentos

En las últimas décadas, las empresas farmacéuticas no han invertido mucho en el desarrollo de fármacos contra la tuberculosis porque es una enfermedad que afecta principalmente a los países de renta baja y el potencial de beneficio es escaso. TB Alliance ha intervenido para llenar ese vacío.

Durante más de 20 años, TB Alliance, financiada por una serie de donantes, entre ellos gobiernos y organizaciones privadas como la Fundación Bill y Melinda Gates, ha trabajado directamente con socios de investigación y desarrollo como la Universidad de Auckland. Con sede en la ciudad de Nueva York, su misión es desarrollar medicamentos contra la tuberculosis mejores, de acción más rápida y asequibles.

Denny dirige la colaboración académica más antigua con TB Alliance. En 2005, él y su equipo estaban trabajando con una empresa farmacéutica estadounidense cuando uno de sus biólogos principales sugirió a Denny que se pusiera en contacto con TB Alliance porque su laboratorio había trabajado en una química similar a la de su nuevo proyecto.

“Señalé que parecía poco probable que funcionara, pero me dijo que cualquier carta de este tipo iría a parar al asesor de colaboraciones de TB Alliance para que hiciera sus comentarios, y él era esa persona”, recuerda Denny. “Así que UniServices financió un viaje a Nueva York, me presenté y obtuvimos un contrato inicial de un año que todavía financia a cinco científicos aquí a día de hoy”.

El mayor éxito de TB Alliance hasta la fecha es el régimen farmacológico innovador, BPaL, que significa sus tres dosis: bedaquilina, pretomanid y linezolid. El régimen, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en 2019, es el primero en mostrar una eficacia significativa en el tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR.

El régimen BPaL es relativamente corto, de seis meses o menos para la mayoría de los pacientes, en comparación con los 24 meses o más del régimen tradicional. Es puramente oral, lo que significa que puede administrarse de forma ambulatoria. Los ensayos clínicos demostraron que aproximadamente el 90% de los pacientes se curaron y sufrieron menos efectos secundarios que con el tratamiento tradicional. El régimen típico de la tuberculosis XDR sólo tiene una tasa de éxito del 43%.

“El lanzamiento de BPaL es el primer ejemplo de un régimen farmacológico desarrollado de principio a fin y comercializado con éxito por una organización sin ánimo de lucro”, afirma Kerryn Kilkenny, directora de desarrollo empresarial (salud) de UniServices que ha trabajado con Denny y su equipo. “Demuestra una nueva vía de comercialización para enfermedades desatendidas por la industria a través de asociaciones público-privadas”.

Mejorar el proceso de producción de medicamentos

Otros equipos de la Universidad de Auckland también trabajan en medicamentos contra la tuberculosis. Uno de ellos está dirigido por la catedrática Dame Margaret Brimble, que se encargó de un proyecto a corto plazo financiado por TB Alliance para optimizar la ruta sintética de la bedaquillina, aumentar el rendimiento del producto y hacer más rentable el proceso de fabricación.

“El reto es que la bedaquillina tiene una estructura muy compleja, por lo que es difícil de sintetizar”, dice Brimble. “Las empresas farmacéuticas suelen optar por un compuesto que ha demostrado ser bueno en los ensayos clínicos aunque la síntesis no sea muy eficiente, porque siempre pueden mejorar la síntesis más adelante si el medicamento funciona bien. Y en este caso, merece la pena hacerlo”.

Brimble y su equipo consiguieron mejorar varios de los pasos de la síntesis y dieron con algunas vías alternativas prometedoras para fabricar la molécula.

Perfeccionar un régimen farmacológico rompedor

Aunque son mucho más seguros y eficaces que el régimen tradicional, algunos de los fármacos del BPaL siguen presentando importantes riesgos de efectos secundarios. Incluso antes de que se aprobara el BPaL, el equipo de Denny empezó a trabajar en sustitutos de “nueva generación” de la bedaquilina y la pretomanida con el objetivo de encontrar alternativas con mejores propiedades farmacológicas y de seguridad.

La alternativa a la pretomanida que desarrolló el equipo de Auckland no pasó de la primera fase del ensayo clínico. Sin embargo, Denny y su equipo han encontrado dos posibles alternativas a la bedaquilina. Sus dos nuevos compuestos, conocidos actualmente con los nombres no demasiado llamativos de TBAJ-587 y TBAJ-876, parecen ser, en modelos animales, más seguros y eficaces que la bedaquilina.

El TBAJ-587 y el TBAJ-876 se encuentran actualmente en la fase uno de los ensayos clínicos en humanos, por lo que no están en manos del equipo. Si uno o ambos superan los ensayos clínicos, el mejor podría sustituir a la bedaquilina como alternativa más segura en el régimen de BPaL.

Sutherland, que se incorporó al equipo en 2007, dice que es importante para él saber que está “haciendo algo que es bueno para el mundo”. También le gusta el reto de la química.

“Es un poco como el Lego”, dice Sutherland sobre el proceso de descubrimiento de fármacos. “Se ponen y quitan trozos de la molécula y se cambian cosas. A través de un proceso iterativo de pruebas, descubrimos qué es mejor o peor. Debemos haber hecho cerca de mil moléculas en el camino hasta llegar a TBAJ-587 y 876, así que es un proceso largo”.

Es un poco como el Lego. Se ponen y quitan trozos de la molécula y se cambian cosas. A través de un proceso iterativo de pruebas, descubrimos qué es mejor o peor”.
Hamish Sutherland
Los próximos objetivos Denny, Sutherland y su equipo aún no han terminado de tratar la tuberculosis. Todavía están trabajando con la TB Alliance, y se encuentran en las primeras fases de trabajo para atacar e inhibir otras enzimas de la bacteria.

“Iremos tras cualquier objetivo que podamos,” dice Sutherland. “La resistencia a los medicamentos será un motor para siempre, así que tenemos que ampliar el material que tienen los biólogos y los médicos para atacar la tuberculosis en todas sus formas”.

“También buscamos siempre reducir la toxicidad de los fármacos en todas sus formas”, dice Denny. “Los efectos secundarios pueden hacer que la gente deje de tomar sus medicamentos, y eso puede conducir a la resistencia a los mismos, por lo que hacer mejores medicamentos también combate la resistencia a los mismos”.

¿Está interesado en ponerse en contacto con los investigadores de enfermedades infecciosas de la Universidad de Auckland? Póngase en contacto con Kerryn Kilkenny, director de desarrollo comercial de UniServices, en kerryn.kilkenny@auckland.ac.nz

Fuente: University of Auckland | New Zealand | Professor Sir Bill Denny