Guía de un activista para Delamanid (Deltyba)

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I. Introducción

La tuberculosis (TB) sigue matando a más de un millón de personas cada año, y la TB multirresistente (MDR) es un problema creciente con pocas opciones de tratamiento. En abril de 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el delamanid para el tratamiento de la TB, convirtiéndose en el segundo fármaco nuevo de una nueva clase de medicamentos (después de la bedaquilina) en recibir dicha aprobación en más de cuarenta años. ¹ Delamanid también fue aprobado por la autoridad reguladora japonesa en julio de 2014. ² Delamanid (también conocido por su nombre comercial, Deltyba, o anteriormente como OPC-67683) es una opción importante para las personas con TB-MDR que carecen de tratamientos efectivos y tolerables. Esta guía contiene información importante sobre seguridad y eficacia de delamanid y ofrece recomendaciones de defensa para activistas, incluidos representantes de la comunidad, abogados, clínicos, investigadores, responsables políticos, donantes y empleados del sector privado.

II. Mecanismo de Delamanid.

Delamanid es un medicamento en la clase de nitroimidazol. Los nitroimidazoles parecen matar las bacterias de la tuberculosis al bloquear la síntesis de ácidos micólicos (es decir, evitar que las bacterias creen bloques de construcción importantes para sus paredes celulares). ^{3 Los} nitroimidazoles también parecen matar las bacterias de la tuberculosis al envenenarlas con óxido nítrico, que los medicamentos liberan cuando se metabolizan. ⁴

Definiciones clave y siglas

TB : tuberculosis
MDR-TB : TB multirresistente; o TB resistente a al menos isoniazida y rifampicina, los dos medicamentos para la tuberculosis existentes más poderosos, que se usan como parte de la terapia de primera línea de cuatro medicamentos.
TB pre-XDR : TB pre-extensivamente resistente a los medicamentos; o MDR-TB que es resistente a un medicamento inyectable de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina) o una fluoroquinolona
XDR-TB : TB ampliamente resistente a los medicamentos; o MDRTB que también es resistente a una fluoroquinolona y al menos un medicamento inyectable de segunda línea

III. Eficacia de Delamanid

La aprobación de la EMA se basó principalmente en un estudio de fase II de dos meses que involucró a 481 personas con TB resistente a los medicamentos (que incluye MDR-TB y XDR-TB). Los participantes fueron asignados al azar a tres brazos: delamanid a 100 mg dos veces al día más otros medicamentos disponibles en un régimen de fondo optimizado (OBR); delamanid a 200 mg dos veces al día más un OBR; o placebo más un OBR. Este estudio encontró que:

• Delamanid, administrado durante dos meses con un OBR, aumentó en un 16 por ciento la proporción de personas que ya no tenían cultivos de esputo que crecieron M. tuberculosis, la bacteria que causa la enfermedad de la tuberculosis (también conocida como conversión del cultivo de esputo) (45.4% vs. 29.6%, P = .008). Esta es una señal importante de que el tratamiento está funcionando (ver figura 1); ⁵
• Delamanid, cuando se administra con un OBR, reduce el tiempo requerido para lograr la conversión del cultivo de esputo (los cultivos se vuelven negativos más rápido); y ⁶
• Delamanid no parece ser más efectivo cuando se administra a 200 mg en lugar de 100 mg dos veces al día. ⁷

Una vez finalizado este estudio, los participantes sobrevivientes podrían optar por ingresar a un estudio de extensión de seis meses, donde sus médicos podrían elegir administrarles delamanida a 100 mg o 200 mg. ⁸ Las diferencias de tiempo entre la inclusión en los estudios de dos y seis meses variaron ampliamente, con más de un tercio de los participantes que esperaron cuatro meses o más. Así, algunos obtuvieron delamanid durante seis meses (si no lo obtuvieron en el estudio de dos meses), otros lo obtuvieron durante ocho meses con una interrupción en el medio, y los que no participaron en el estudio de seis meses obtuvieron delamanid Ya sea por dos meses o no.

La EMA decidió analizar los datos de seguimiento de la mayor cantidad posible de personas que participaron en el primer estudio o en ambos. Dos años después de comenzar el tratamiento, el 75 por ciento de los que recibieron delamanid durante seis meses o más no tenían bacterias en el esputo (participantes que eligieron el estudio de seis meses), ^{9 en} comparación con el 55 por ciento que recibió delamanid durante dos meses o menos (participantes quien no eligió el estudio de seis meses). Solo el uno por ciento de los que recibieron delamanid a largo plazo murió, frente al 8.3% de los que recibieron dos meses sin delamanid (P <.001). ¹⁰ Sin embargo, el diseño confuso del estudio, con muchas pérdidas durante el seguimiento, los abandonos y las muertes, hace que sea difícil saber si estas diferencias se debieron a factores de delamanid u otros, y la mejor dosis y duración del tratamiento siguen sin estar claras.

El ensayo de fase III de Delamanid completó la inscripción a fines de 2013, pero dado el largo tiempo de tratamiento y seguimiento requerido para los ensayos de TB, los resultados pueden tardar años en estar disponibles. Este ensayo, que administra delamanid a 100 mg dos veces al día durante dos meses y luego a 200 mg una vez al día durante cuatro meses (lo que debería simplificar la dosis), proporcionará más datos sobre la eficacia a largo plazo del medicamento. Mientras tanto, los datos de los ensayos aleatorios de dos meses muestran claramente que el delamanid es eficaz para matar las bacterias de la TB en personas con MDR-TB, y los datos disponibles a más largo plazo, aunque defectuosos, apuntan a posibles mejoras de los resultados del tratamiento a largo plazo y la supervivencia.

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Nota: Las diferencias entre los grupos de delamanid 100 mg y 200 mg y el grupo placebo fueron estadísticamente significativas (p = 0,008 y p = 0,04).

IV. Seguridad de Delamanid

Efectos secundarios y mortalidad.

Delamanid parece ser una droga en su mayoría segura con efectos secundarios manejables. Los datos disponibles son insuficientes para demostrar, sin lugar a dudas, un efecto sobre la mortalidad, debido a factores de confusión en el estudio de seis meses.

Los efectos secundarios más comunes de Delamanid son:

• náuseas, vómitos y mareos (en aproximadamente un tercio de las personas que lo toman);
• niveles bajos de potasio en la sangre; y
• parestesia (sensación de pinchazo u hormigueo), ansiedad y temblor (temblor). ¹¹

El efecto secundario más grave de Delamanid es la prolongación del intervalo QT , una alteración en la actividad eléctrica del corazón que puede provocar alteraciones graves del ritmo cardíaco, como la taquicardia ventricular y, en ocasiones, la muerte súbita. Sin embargo, en los estudios hasta la fecha, no se produjeron eventos clínicos como resultado de esta prolongación. Aparte de la prolongación del intervalo QT, el riesgo de tener un efecto secundario grave fue aproximadamente el mismo para los pacientes que recibieron delamanid o placebo en el ensayo de dos meses. ¹² Delamanid parecía tener menos efectos secundarios cuando se administraba a 100 mg en lugar de 200 mg dos veces al día. ¹³

¿Es seguro y eficaz el uso de delamanid con otros medicamentos para la TB?

Delamanid parece no interactuar con la mayoría de los otros medicamentos contra la TB, aunque la administración conjunta de delamanid y etambutol aumentó la cantidad de etambutol en el cuerpo en aproximadamente un 25 por ciento. ¹⁴

La prolongación del intervalo QT, el efecto secundario más preocupante de la delamanida, también es causada por otros medicamentos para la TB-MDR como la bedaquilina, la clofazimina y la moxifloxacina. Aún no se han realizado estudios para demostrar si los efectos de estos medicamentos en el ritmo cardíaco son aditivos, o si los medicamentos son seguros de usar juntos (un estudio del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. Analizará la bedaquilina y el delamánido juntos, pero Los resultados no estarán disponibles hasta el 2016). Para los pacientes con una gran resistencia a los medicamentos y opciones de tratamiento limitadas, los beneficios potenciales de combinar dos o más de estos medicamentos pueden superar los riesgos potenciales, particularmente cuando se dispone de un control regular de la seguridad cardíaca (es decir, electrocardiogramas o ECG).

¿Es seguro y efectivo el uso de delamanid con medicamentos contra el VIH?

Delamanid no se ha estudiado en personas con VIH que toman antirretrovirales. En un estudio de participantes sanos, delamanid no afectó significativamente los niveles de tenofovir, lopinavir / ritonavir o efavirenz en el cuerpo, aunque lopinavir / ritonavir aumentó la cantidad de delamanid en el cuerpo en un 20 por ciento. ^15,16 Cuando el cuerpo descompone el delamanid, una molécula en particular, la DM-6705, parece causar la prolongación del QT. Lopinavir / ritonavir parece aumentar la cantidad de DM-6705 en el cuerpo en aproximadamente un 30 por ciento, y la EMA recomienda un monitoreo frecuente de ECG si se toman delamanid y lopinavir / ritonavir juntos. ¹⁷

¿Es delamánido seguro para niños, mujeres embarazadas o mujeres lactantes?

Delamanid se encuentra actualmente en ensayos clínicos para niños de seis a 17 años (los niños desde el nacimiento hasta los seis años se inscribirán una vez que estén disponibles los datos de seguridad de niños mayores y la bioequivalencia de la formulación pediátrica). ^18,19 Mientras el ensayo está en curso, el medicamento se recomienda solo para adultos. En algunas circunstancias, los beneficios potenciales pueden superar los riesgos potenciales: se ha administrado delamanid con éxito a un niño de 12 años. ²⁰ No se recomienda el uso ^de delamanid en mujeres embarazadas, ya que los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad para el feto (cuando se administró delamanid a conejos embarazadas en dosis tóxicamente altas). ²¹ Sin embargo, también es perjudicial para el feto tener una madre muy enferma con TB. Puede haber circunstancias (por ejemplo, cuando otros tratamientos no son efectivos, disponibles o tolerables) en los cuales una mujer embarazada decide que el beneficio potencial de tomar delamanid supera el riesgo potencial. Las mujeres embarazadas tienen un derecho absoluto al tratamiento y se les debe permitir tomar decisiones informadas sobre su atención en consulta con sus médicos. Se desconoce si la delamanid se transmite a través de la leche materna, por lo que las madres lactantes que toman delamanid deben considerar interrumpir la lactancia. ²²

V. Acceso a Delamanid.

Aprobación de la EMA

Dada la urgente necesidad de nuevos medicamentos para tratar la TB-MDR, la EMA otorgó una aprobación basada en los limitados datos disponibles para la delamánida para la TB-MDR pulmonar (TB-MDR de los pulmones) en adultos para quienes no se puede construir un régimen de tratamiento efectivo. Debido a la resistencia o tolerabilidad. La dosis recomendada es de 100 mg dos veces al día, administrada durante seis meses, además de otros medicamentos para la TB-MDR. Esta aprobación de delamanid es condicional, lo que significa que Otsuka (la compañía que fabrica delamanid) debe completar estudios adicionales para mantener las aprobaciones de delamanid (consulte la tabla 1). Aunque la aprobación es para la TB-MDR pulmonar, no hay razón para creer que el medicamento no sea efectivo en la TB-MDR extrapulmonar (TB-MDR fuera de los pulmones).

Tabla 1. Actividades requeridas por la EMA como condición para la aprobación de Delamanid

* Nota: La EMA determinó los requisitos para el plan de investigación pediátrico de delamanid antes de la aprobación de delamanid. ²³

En teoría, la aprobación de la EMA otorga a Otsuka permiso para comercializar delamanid en todos los países de la Unión Europea. Sin embargo, Otsuka ha lanzado Deltyba hasta ahora solo en el Reino Unido y Alemania, donde el medicamento es extremadamente caro. En el Reino Unido, delamanid cuesta £ 1,045.83 por un paquete de 40 comprimidos de 50 mg (o alrededor de US $ 42.41 ²⁴ por comprimido de 50 mg, o US $ 28.499 por un ciclo de seis meses de 100 mg dos veces al día). ²⁵ En Alemania, el paquete de 40 comprimidos de 50 mg cuesta € 1.500 (o aproximadamente US $ 49.47 por comprimido de 50 mg, o US $ 33.244 por un período de seis meses de 100 mg dos veces al día). ²⁶ El etiquetado y los materiales educativos específicos de cada país aún no están disponibles para la mayoría de los países, lo que puede retrasar aún más el acceso a otros países europeos que necesitan con urgencia el acceso a opciones de tratamiento para la TB-MDR, como Estonia, Letonia, Lituania y Rumania.

Acceso global

El acceso a delamanid fuera de la Unión Europea es aún más difícil. Otsuka solo ha tomado medidas para registrar el medicamento en Japón, y no ha presentado ni revelado un plan para solicitar la aprobación regulatoria en ningún país con un alto nivel de TB o en la mayoría de los países que han participado en los ensayos clínicos para la aprobación de la DEA de la India. China, Egipto, Corea, Moldavia, Perú, Filipinas y Sudáfrica).

Además, el acceso de uso compasivo, un mecanismo diseñado para que los pacientes con necesidades médicas urgentes accedan a una preaprobación de medicamentos, a delamanid se ha retrasado gravemente y se ha limitado innecesariamente. Los programas de uso compasivo son vitales para los pacientes con XDR-TB, pre-XDR-TB o problemas serios que toleran el tratamiento de la MDR-TB. Otsuka inició su programa de uso compasivo solo después de la aprobación de la EMA, a pesar de los años de solicitudes de activistas y clínicos. Incluso ahora que ha comenzado un programa de uso compasivo, muchos pacientes necesitados no pueden obtener delamanid debido a la falta de información sobre la existencia del medicamento o debido a políticas restrictivas. Otsuka se niega a conceder acceso a delamanid a los pacientes que también se les prescribe el nuevo medicamento bedaquiline. Esto crea una paradoja que amenaza la vida de quienes tienen una gran necesidad de medicamentos que pueden tolerar y a los que su TB es susceptible: cuanto más extendida es la resistencia y más urgente es la necesidad de delamanid, menos probabilidades habrá de que Otsuka lo conceda. Además, Otsuka se ha negado a divulgar información sobre cuántas solicitudes se han iniciado y otorgado en virtud de su programa de uso compasivo.

Los pacientes y proveedores interesados ​​en obtener más información sobre cómo obtener delamanid en su país pueden enviar un correo electrónico a erica.lessem@treatmentactiongroup.org . Los proveedores interesados ​​en acceder a delamanid bajo uso compasivo deben enviar una solicitud a medical@otsuka.de .

Tampoco está claro si Otsuka tiene suficiente suministro de medicamentos para satisfacer la demanda mundial. El conocimiento limitado y el acceso a delamanid (dado el mal uso compasivo de la compañía y el historial regulatorio) significa que se han realizado pocas solicitudes para el medicamento. Pero la demanda global para un tratamiento más seguro y efectivo de la TB-MDR es grande. Se espera recibir orientación de la Organización Mundial de la Salud sobre el uso de delamanid antes de finales de 2014, lo que ayudará a informar a los países y a los proveedores sobre el medicamento y puede generar una mayor demanda.

VI. Tomar medidas: mensajes de defensa

1. Delamanid es seguro y es probable que sea efectivo en el tratamiento de la TB-MDR.

Si bien los ensayos clínicos de delamanid hasta la fecha han tenido muchas limitaciones, hay más datos disponibles para respaldar la seguridad y eficacia de este medicamento contra la TB que la mayoría de los medicamentos para la TB-MDR. Delamanid no se asoció con un aumento de la mortalidad en comparación con el placebo, como se observó con la bedaquilina en los ensayos de fase II. El ensayo de fase III para confirmar la seguridad y eficacia de delamanid en un ensayo a largo plazo y mejor diseñado está completamente inscrito. Los pacientes con TB-MDR que es difícil de tratar, como la pre-XDR-TB y la XDR-TB, o la intolerancia a medicamentos más antiguos, necesitan mejores opciones lo antes posible. Como tal:

• los activistas pueden querer abogar por la presentación, aprobación y uso de delamanid en sus países ahora; o
• los activistas deben planificar discusiones con los reguladores y los ministerios de salud una vez que se disponga de la guía de la OMS o los datos de los ensayos de la fase III.

2. Se necesita urgentemente una investigación de alta calidad.

Esto es especialmente importante dado el mal diseño del ensayo de seis meses de la fase II de delamanid y las poblaciones limitadas en las que Otsuka ha estudiado la droga hasta el momento. Comprender la mejor manera de usar delamanid como parte de un régimen también es crucial para mejorar la atención, ya que en este momento tenemos información sobre delamanid solo cuando se administra además de un ciclo prolongado de tratamiento con múltiples fármacos. Los análisis de resistencia adquirida a delamanid han sido muy limitados, y se necesita más investigación. Para tal fin:

• Otsuka debe completar un ensayo de fase III y un estudio de dosificación de delamanid para confirmar la seguridad, la eficacia y la dosificación óptima del medicamento durante seis meses;
• Otsuka debe continuar avanzando en sus estudios para determinar la seguridad y eficacia de delamanid en bebés y niños;
• Otsuka también debe realizar investigaciones adicionales para determinar la seguridad y eficacia de la delamanid en personas con VIH (especialmente las que reciben terapia antirretroviral), personas que consumen alcohol y drogas, personas con TB extrapulmonar, personas con XDR-TB y mujeres embarazadas;
• Otsuka debe colaborar con otras compañías, y con patrocinadores de ensayos de medicamentos contra la tuberculosis públicos y sin fines de lucro, para establecer el uso óptimo de delamanid. Los estudios deben determinar si el delamanid puede mejorar la atención de forma segura y eficaz cuando se usa durante períodos más prolongados; puede acortar el tratamiento en general; se puede usar con otras drogas nuevas como bedaquiline; o puede reemplazar otras drogas que son más difíciles de tolerar. La planificación de estos estudios debería avanzar incluso cuando los resultados del estudio de interacción bedaquilina-delamánida-fármaco-fármaco están pendientes;
• Otsuka debe investigar rigurosamente la adquisición de resistencia a delamanid; y
• Otsuka también debe aumentar la transparencia de sus diseños de ensayos en el proceso de planificación, involucrando a miembros de la comunidad y colegas científicos en las revisiones del protocolo, para garantizar que la investigación sea de alta calidad, rigurosa y que pueda responder definitivamente preguntas importantes (a diferencia del estudio de extensión de seis meses de delamanid) , y refleja las necesidades de los afectados por la tuberculosis.

3. El registro generalizado, las políticas de uso más compasivo, los precios adecuados, las formulaciones simples y el suministro robusto de medicamentos son necesarios para garantizar la aprobación y el acceso oportunos a delamanid.

Para asegurarse de que aquellos que necesitan delamanid puedan obtenerlo:

• Otsuka debe priorizar el registro de delamanid en países con una alta carga de MDR-TB y países que recibieron los ensayos clínicos que contribuyen a la aprobación de la DEA delamanid en la EMA. No hacerlo es éticamente inaceptable, ya que negar el acceso a las poblaciones que soportan la carga de la investigación para demostrar la eficacia del medicamento es una violación de la Declaración de Helsinki y limitará el impacto de Delamanid en la TB;
• Otsuka debe hacer que su programa de uso compasivo sea más accesible y formular políticas sobre cuándo los beneficios potenciales de dar delamanid y bedaquiline pueden superar los riesgos potenciales, en lugar de citar una posición inflexible, ilógica e injusta que los dos nunca pueden darse juntos;
• Otsuka debe ponerle un precio asequible a Delamanid y evitar el peligroso escollo que los precios escalonados crean al sobrecargar a los países de ingresos medios, que soportan la mayor parte de la carga de la TB, lo que obliga a los programas con presupuestos limitados a renunciar a los tratamientos que pueden salvar vidas o utilizar tratamientos subóptimos;
• Otsuka también debe garantizar que la capacidad de fabricación de delamanid sea suficiente para satisfacer la demanda mundial de las miles de personas que pueden beneficiarse de este medicamento;
• Otsuka también debe considerar la formulación de delamanid en píldoras de 100 mg para evitar la gran carga de píldoras que la formulación actual de 50 mg crea durante la dosificación de 100 mg dos veces al día (o cuatro píldoras delamanid, además de muchos otros medicamentos); y
• En general, Otsuka debe hacer que sus políticas y planes sean más transparentes.

Notas finales

1. Agencia Europea de Medicamentos. Deltyba (delamanid): detalles de la autorización. 2014 abril 28. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002552/human_med_001699.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 . (Accedido el 26 de agosto de 2014)
2. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (Comunicado de prensa). Después de 40 años, un nuevo medicamento para el tratamiento de la tuberculosis en Japón. 2014 4 de julio. Disponible en: http://www.otsuka.co.jp/en/company/release/2014/0704_02.html . (Accedido el 26 de agosto de 2014)
3. Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, un derivado nitro-dihidro-imidazooxazol con acción prometedora contra la tuberculosis in vitro y en ratones. PLoS Med. Noviembre 2006; 3 (11): e466. doi: 10.1371 / journal.pmed.0030466.
4. Singh R, Manjunatha U, Boshoff H, et al. PA-824 mata a Mycobacterium tuberculosis no replicante mediante la liberación intracelular de NO. Ciencia. 28 de noviembre de 2008; 322: 1392–5. doi: 10.1126 / science.1164571.
5. Gler MT, Skripconoka V, Sánchez-Garavito E, et al. Delamanid para la tuberculosis pulmonar multirresistente. N Engl J Med. 2012 7 de junio; 366 (23): 2151-60. Doi: 10.1056 / NEJMoa1112433.
6. Ibídem.
7. Ibídem.
8. Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, et al. Delamanid mejora los resultados y reduce la mortalidad en la tuberculosis multirresistente. Eur Respir J. 2013 Jun; 41 (6): 1393–400. Doi: 10.1183 / 09031936.00125812.
9. Agencia Europea de Medicamentos. Resumen del EPAR para el público: Deltyba (delamanid). 28 de abril de 2014. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB / document_library / EPAR _-_ Summary_for_the_public / human / 002552 / WC500166235.pdf . (Accedido el 8 de agosto de 2014)
10. Skripconoka V, et al. Delamanid mejora los resultados.
11. Agencia Europea de Medicamentos. Resumen del EPAR para el público.
12. Gler MT, Skripconoka V, Sánchez-Garavito E, et al. Delamanid para la tuberculosis pulmonar multirresistente. N Engl J Med. 2012 7 de junio; 366 (23): 2151-60. Apéndice complementario. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1112433/suppl_file/nejmoa1112433_appendix.pdf . (Accedido 2014 15 de septiembre)
13. Gler MT, et al. Delamanid para la tuberculosis pulmonar multirresistente.
14. Otsuka Novel Products GmbH. Etiquetado y prospecto: Deltyba. 2014 abril. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002552/WC500166232.pdf . (Accedido el 8 de agosto de 2014)
15. Paccaly A, Petersen C, Patil S, et al. Ausencia de interacción farmacológica clínicamente relevante entre delamanid, un nuevo fármaco para la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y tenofovir o lopinavir / ritonavir en sujetos de salud. Sesión de posters presentada en: XIX Conferencia Internacional sobre el SIDA; 2012 julio 22-27; Washington DC
16. Peterson C., Paccaly A., Kim J., y col. Delamanid, un nuevo fármaco para la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y efavirenz no muestra interacciones farmacológicas clínicamente relevantes en sujetos sanos. Documento presentado en: 52.ª Conferencia Interscience sobre agentes antimicrobianos y quimioterapia; 2012 septiembre 9-12; San Francisco, CA.
17. Otsuka Novel Products GmbH. Etiquetado y prospecto: Deltyba.
18. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (EE. UU.) 2000. Identificador NCT01859923, Un ensayo de seguridad, eficacia y farmacocinética de 6 meses de delamanid en pacientes pediátricos con tuberculosis multirresistente; 2013 15 de mayo (citado 2014 26 de agosto). Disponible en: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01859923?term=delamanid&rank=1 .
19. Agencia Europea de Medicamentos. Decisión de la Agencia Europea de Medicamentos P / 0241/2012. 2012 22 de octubre. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500135111.pdf . (Accedido el 26 de agosto de 2014)
20. Esposito S, D\’Ambrosio L, Tadolini M, et al. ERS / WHO Tuberculosis La asistencia de Consilium en el manejo de la tuberculosis ampliamente farmacorresistente en un niño: estudio de caso de uso compasivo de delamanid. Septiembre de 2014; 44 (3): 811-5. Doi: 10.1183 / 09031936.00060414. Epub 2014 15 de mayo.
21. Otsuka Novel Products GmbH. Etiquetado y prospecto: Deltyba. 22. Ibid.
22. Agencia Europea de Medicamentos. Decisión de la Agencia Europea de Medicamentos P / 0241/2012.
23. Convertimos la tasa de cambio de moneda del 12 de septiembre de 2014, proporcionada por OANDA Corporation: http://www.oanda.com/currency/converter .
24. Formulario nacional británico. Deltyba. Disponible en: http://www.evidence.nhs.uk/formulary/bnf/current/5-infections/51-antibacterialdrugs/519-antituberculosis-drugs/delamanid/deltyba (solo Reino Unido) (Consultado el 26 de agosto de 2014) y http 😕 //www.openproxy.co.uk/browse.php u = Oi8vd3d3LmV2aWRlbmNlLm5ocy51ay9mb3JtdWxhcnkvYm5mL2N1cnJlbnQvNS1pbmZlY3Rpb25zLzUxLWFudGliYWN0ZXJpYWwtZHJ1Z3MvNTE5LWFudGl0dWJlcmN1bG9zaXMtZHJ1Z3MvZGVsYW1hbmlkL2RlbHR5YmE% 3D y b = 13 & f = norefer . (Accedido 2014 15 de septiembre)
25. MediPreis. Deltyba 50 mg filmtabletten. [fecha desconocida] [citado el 26 de agosto de 2014]. Disponible en: http://www.medipreis.de/preisvergleich/Deltyba-50-Mg-Filmtabletten-40-Stueck-Otsuka-Novel-Products-GmbH-10286871?preiseversand .

FUENTE: Treatment Action Group