COVID-19 podría acelerar la activación de la tuberculosis latente (TB)
La actual pandemia de COVID-19 causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ha desorganizado a gran parte del mundo, con más de 4 millones de personas infectadas y más de 282.000 muertes. Un nuevo estudio publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv* en mayo de 2020 sugiere que el impacto a largo plazo del virus podría incluir la activación de infecciones bacterianas latentes como la tuberculosis (TB).
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tuberculosis latente ya afecta a una cuarta parte de la población mundial. Si el nuevo coronavirus activa una proporción considerable de estas infecciones latentes, podría alterar gravemente la situación sanitaria y económica mundial. El presente estudio tiene por objeto cuantificar esta asociación a fin de formular políticas que puedan ayudar a evitar una pandemia mundial de tuberculosis.
Muchos virus, incluido el SARS-CoV-2, causan un efecto inmunosupresor temporal, que hace que las infecciones bacterianas latentes vuelvan a la vida. Este fue el caso de la pandemia de gripe española de 1918-20, que causó un aumento en el número de casos de tuberculosis pulmonar. La mayor tasa de mortalidad fue en el subgrupo de pacientes, que tenían influenza con TB.
La pandemia de gripe HIN1 de 2009 también mostró la misma tendencia, con peores resultados en los pacientes coinfectados con tuberculosis o con cepas de tuberculosis multirresistentes (MDR-TB). También se encontró que los pacientes con infecciones de SARS o MERS desarrollaron tuberculosis pulmonar.
Los investigadores del presente estudio formularon la hipótesis de que las infecciones por CoV podrían estar causando una inflamación pulmonar que lleva a la reactivación de la TB latente en el pulmón. Otros dicen que tanto las lesiones pulmonares como la infección del hígado por las micobacterias que causan la TB (Mycobacterium tuberculosis, MTB) se ven potenciadas por la presencia de la gripe A en los modelos de ratón, que también muestran una vía de señalización de interferón tipo I que aumenta el crecimiento de las micobacterias.
El estudio actual se centra en la tuberculosis latente en las células madre adultas. Estas células pueden vivir en la médula ósea así como en áreas inflamadas. Un subconjunto, llamado células madre CD271+BM-mesenquimatosas (CD271+BM-MSCs), podría albergar las micobacterias latentes tanto en ratones como en humanos, permitiendo su posterior reactivación.
En estudios anteriores, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón que muestra cómo las células madre median en este fenómeno. Los ratones están infectados con las micobacterias y muestran la formación de granulomas así como anticuerpos contra estos organismos, después de haber sido tratados con estreptomicina durante 3 semanas. Cuando más tarde se les priva de la estreptomicina durante seis meses, la bacteria se vuelve no replicable.
Las MTB se encuentran principalmente dentro de las CD271+MSC de la médula ósea y el pulmón en una medida mucho menor. Los que están en la médula ósea viven en condiciones relativamente hipóxicas.
Se sabe que la capacidad de cultivar MTB a partir de células no CD271+MSC en los pulmones de estos ratones indica una reactivación tuberculosa, lo que hace que este modelo sea útil en el estudio de la reactivación de MTB mediada por células madre.
Los investigadores buscaron pruebas de reactivación de MTB latente utilizando una cepa de virus de hepatitis murina-1 (MHV-1), que es un coronavirus murino capaz de representar las características clínicas del SARS-CoV-2 en humanos. El MHV-1 induce una infección respiratoria aguda en 2 a 4 días de la infección, lo que lleva a una inflamación pulmonar aguda, con altos niveles de químicos inflamatorios como el TNF-alfa, en 2 a 14 días de la infección, y luego se recupera.
Un estudio in vitro mostró la susceptibilidad de las células epiteliales alveolares de tipo II al MHV-1, lo que permite el uso de estas células para identificar un mecanismo de defensa antiviral mediado por estas células madre altruistas (ASC).
El estudio muestra la activación del mecanismo de defensa innato asociado a las ASC en la infección por MHV-1. Este mecanismo se ha encontrado anteriormente en las células madre embrionarias (CME). El MHV-1 puede activar estos mecanismos de defensa especializados dentro de las células madre positivas para el MTB, lo que lleva a una mayor proliferación del MTB en el pulmón y, por lo tanto, a una reducción de la carga viral.
Los investigadores también observaron un hallazgo inesperado: La reactivación del MTB está relacionada con un aumento del número de células pulmonares de la vecindad que sobreviven, lo que lleva a un interés en la posible aplicación terapéutica de este mecanismo de defensa.
¿La infección del MHV-1 causó la reactivación del MTB?
Los investigadores administraron el MHV-1 por vía intranasal a ratones con MTB latente en estas células madre, junto con estreptomicina, que es necesaria para que esta cepa de MTB se replique. Encontraron que tanto en el grupo de prueba como en el de control, el título viral aumentó rápidamente durante las primeras cuatro semanas pero luego disminuyó. Sin embargo, la carga viral después de dos semanas fue 20 veces menor en la prueba que en los ratones de control. En ambos grupos, los niveles de TNF-alfa subieron de 3 a 4 veces. Estos resultados sugieren que la replicación viral y la activación inmunológica ocurrieron en ambos grupos, pero la carga viral fue menor en los ratones con infección latente de MTB.
En segundo lugar, los investigadores infectaron a un grupo de ratones con células madre inactivas MTB con MHV-1. Otro grupo con MTB latente dentro de las células madre fue el control. Ambos fueron tratados con estreptomicina. Al octavo día después de la infección, hubo un aumento de 6 a 7 veces en el número de MTB viables en ambos grupos. Después de eso, en los días 8-20, el número aumentó 110 veces en el grupo de prueba, mientras que disminuyó a la mitad en el grupo de control.
La infección por el MHV-1 se reactivó y mantuvo la proliferación del MTB mientras se tomaba estreptomicina, mientras que el medicamento no lo hizo en el grupo de control. El aumento general de la MTB fue 630 veces mayor en el grupo de prueba durante tres semanas.
En el tercer paso, los investigadores trataron a los ratones con MTB latentes con dexametasona o aminoguanidina, dos fármacos inmunosupresores que pueden reactivar el MTB latente. A ambos grupos también se les administró estreptomicina.
Después de un mes, descubrieron que había un aumento de 3 a 4 veces en el número de MTB viables en ambos grupos. Compararon esto con el aumento de MTB viables después de una infección de MHV-1 durante un mes y encontraron que este último era 400 veces más alto. Esto no sólo muestra el superior potencial de reactivación del MHV-1, sino el funcionamiento de otros mecanismos distintos de la inmunosupresión en este proceso.
Los investigadores extrajeron los CD271+MSC para examinar la tasa de replicación y la liberación de MTB extracelular de tres grupos de ratones: a) con MTB de células madre inactivas b) con MTB inactivas e infección por MHV-1 c) sin MTB pero con infección por MHV-1. Encontraron que los ratones con MTB latentes y coinfección por el MHV-1 tuvieron un aumento de 12 veces en la población de células madre desde el día 0 al 8. Los ratones con infección por el MHV-1 por sí solos también mostraron una expansión de esta población, pero seis veces menos. No hubo expansión en el grupo de MTB solamente.
Los ratones con MTB-MHV-1 tuvieron un aumento de 27 veces en el número de MTB intracelulares viables, pero no en el número de extracelulares, hasta los días 8-12, cuando hubo un aumento de 40 veces. Las células pulmonares in vivo mostraron la misma tendencia, con un aumento de 15 veces en el número de MTB extracelulares. Así pues, la infección por el MHV-1 induce un aumento transitorio de la población de MTB intracelular y su liberación en el espacio extracelular.
Los investigadores también descubrieron que la infección por el MHV-1 causó que las células madre se reprogramaran como células madre altruistas, fenotipo inducido por algunos patógenos invasores “que amenazan la integridad de las células madre que residen en sus nichos”. Esto se caracteriza por la expresión de genes específicos que aumentan la “firmeza” y un rápido aumento del número de células reprogramadas. Éstas muestran una alta expresión de marcadores de células madre durante dos semanas y luego activan la proteína de apoptosis p53 para diferenciarse o morir.
Esto puede explicar el aumento transitorio de la población de células madre, así como los cambios bien definidos en los marcadores celulares que indican el aumento de las características de las células madre. Esto fue 2-3 veces más alto en las células madre que contenían MTB inactivas y expuestas al MHV-1 que en el grupo con infección de MHV-1 solamente.
Se observó esta protección de la célula pulmonar contra el MHV-1 mediada por ASC, con las células epiteliales alveolares de tipo II protegidas 2-3 veces más eficientemente por los medios condicionados de las CMM.
Los investigadores comentan el vínculo entre la política nacional de vacunación de BCG (Bacille Calmette-Guerin) contra la tuberculosis y la menor mortalidad por COVID-19. Señalan la estrecha similitud del BCG con la MTB, lo que podría indicar que la primera también mejoró el mecanismo de defensa antiviral mediado por la ASC. Dicen, “Nuestros resultados podrían proporcionar una nueva explicación de la defensa del huésped mediada por el BCG o el mecanismo antiviral contra el SARS-CoV2”.
En resumen, la infección por el MHV-1 induce una inflamación que activa las MTB dentro de las células madre del pulmón y moviliza más células madre que contienen MTB desde la médula ósea hasta el pulmón. Esta reactivación desencadena un comportamiento ASC, lo que aumenta las defensas antivirales.
Este fenómeno también podría explicar parcialmente cómo se reduce la tormenta de citoquinas en los pacientes de COVID-19 tratados con células madre mesenquimales (CMM), ya que se sabe que las CMM son inmunosupresoras. La conversión observada de MSC a ASC podría aumentar aún más esta actividad inmunomoduladora.
Este modelo también ofrece una explicación del mecanismo de protección que ofrece la vacunación con BCG contra los síntomas de la COVID-19 florida, al desencadenar la conversión de MSC a ASC y aumentar la producción de citoquinas inmunomoduladoras.
El estudio puede ayudar a entender “cómo el mecanismo de defensa de las MSC que induce la ASC ayudará a combatir la carga viral en el huésped, ayudando así a desarrollar una posible cura para COVID-19”.
Fuente: https://www.news-medical.net/
*Important Notice
bioRxiv publishes preliminary scientific reports that are not peer-reviewed and, therefore, should not be regarded as conclusive, guide clinical practice/health-related behaviour, or treated as established information.